Синдром Смита–Лемли–Опица (СЛОС) — наследственное заболевание, связанное с нарушением функции фермента 7-дегидрохолестеролредуктазы (DHCR7).
DHCR7 участвует в одном из заключительных этапов биосинтеза холестерина. Генетические нарушения, затрагивающие DHCR7, приводят к нарушению метаболического пути и могут сопровождаться широким спектром клинических проявлений.
Существующие терапевтические подходы преимущественно направлены на коррекцию отдельных метаболических нарушений и симптомов. Сохраняется потребность в технологиях, способных воздействовать на молекулярную причину заболевания.
Упрощённая схема метаболического пути.
Почему нужен новый подход
Современная терапия не устраняет генетическую причину СЛОС
01
Экзогенный холестерин
Может использоваться для коррекции дефицита холестерина, однако не восстанавливает функцию самого гена DHCR7 и имеет ограничения в отношении воздействия на различные ткани организма.
02
Фармакологическая коррекция
Отдельные подходы исследуются для воздействия на метаболизм холестерина и 7-дегидрохолестерина. Их эффективность зависит от молекулярных особенностей заболевания.
03
Антиоксидантные подходы
Направлены преимущественно на уменьшение последствий нарушения метаболизма, но не устраняют исходный генетический дефект.
Задача AAV9-DHCR7 — исследовать возможность воздействия непосредственно на молекулярную причину заболевания.
Генетическая конструкция доставляется с использованием векторной системы на основе AAV9.
Этап 03 / 05AAV9 → печень
Системная доставка
Разрабатываемый подход предусматривает системное введение вектора для доставки генетического материала в клетки-мишени.
Этап 04 / 05ДНК → мРНК → белок
Экспрессия DHCR7
После доставки предполагается экспрессия функционального DHCR7 в трансдуцированных клетках.
Этап 05 / 057-DHC → холестерин
Коррекция пути
Цель подхода — восстановление активности DHCR7 и коррекция нарушенного метаболизма холестерина.
01 / 05
Схема отражает концепцию разрабатываемого геннотерапевтического подхода и не является представлением подтверждённой клинической эффективности.
Почему AAV9
AAV9 как платформа доставки терапевтического гена
01
Векторная платформа
AAV9 рассматривается как система доставки функционального гена DHCR7 в клетки-мишени при системном введении.
02
Потенциал длительной экспрессии
Подход разрабатывается с расчётом на продолжительную экспрессию терапевтического трансгена после доставки в клетки.
03
DHCR7 как молекулярная мишень
Проект ориентирован на коррекцию молекулярного дефекта, лежащего в основе заболевания.
04
Потенциал развития
Технологические решения в перспективе могут стать основой векторных систем для других генетически обусловленных нарушений липидного обмена.
Research & Development
Проект опирается на сформированный научно-технический задел
Разработка AAV9-DHCR7 развивается на базе экспериментального задела в области молекулярной и клеточной биологии.
На текущем этапе проекта разработана векторная система на основе AAV9, предназначенная для доставки целевого гена DHCR7, и проведены ключевые этапы её функциональной валидации. Для исследования технологии сформирована клеточная модель на основе первичной культуры гепатоцитов.
Получены и охарактеризованы гепатоциты для экспериментальной оценки технологии.
04
Валидация
Сформирована экспериментальная база для дальнейшего исследования функциональной активности конструкции.
Экспериментальная база позволяет перейти к дальнейшей оценке трансдукционной эффективности, экспрессии DHCR7 и биологической активности подхода.
Ключевые особенности
Что отличает проект AAV9-DHCR7
01 · Особенности разработки
Молекулярная мишень — DHCR7
01 · Подробнее
Технология направлена на восполнение функциональной активности ключевого фермента нарушенного метаболического пути.
02 · Особенности разработки
Векторная платформа — AAV9
02 · Подробнее
Использование аденоассоциированного вирусного вектора для доставки терапевтической генетической конструкции.
03 · Особенности разработки
Системный подход
03 · Подробнее
Проект предусматривает разработку системного способа доставки терапевтического гена к клеткам-мишеням.
04 · Особенности разработки
Потенциал продолжительного эффекта
04 · Подробнее
Целью технологии является достижение продолжительной экспрессии функционального DHCR7.
05 · Особенности разработки
Персонализированная медицина
05 · Подробнее
В перспективе технология может учитывать молекулярные особенности различных вариантов генетического дефекта.
01 / 05
Этапы разработки
От векторной конструкции к доклинической разработке
01
Разработка генетической конструкции
Выполнено · сформирован задел
Генетическая конструкция для доставки функционального DHCR7.
02
Получение AAV9-вектора
Сформирован научно-технический задел
Векторная система на основе AAV9.
03
Функциональная оценка in vitro
Текущий этап · дальнейшая валидация
Оценка разрабатываемой технологии на клеточной модели.
04
Оптимизация технологии
Следующий этап
Оценка трансдукции, экспрессии DHCR7 и биологической активности.
05
Доклиническая разработка
Перспективный этап
Исследование эффективности и безопасности на соответствующих экспериментальных моделях.
06
Подготовка к трансляции
Перспективный этап
Стандартизация, масштабирование производства и формирование регуляторной стратегии.
Люди и экспертиза
Междисциплинарная команда проекта
Разработка геннотерапевтического препарата требует объединения компетенций в области молекулярной биологии, клеточных технологий и биотехнологии.
01
Научная координация
Координация научной и технологической разработки, стратегическое развитие проекта и взаимодействие с партнёрами.
02
Клеточная биология
Культивирование клеточных моделей и экспериментальная оценка биологической активности разрабатываемой системы.
03
Биотехнология
Получение и очистка генетических конструкций, работа с вирусными векторами.
04
Молекулярный дизайн
Разработка и анализ генетических конструкций, работа с последовательностями и молекулярными мишенями.
Ключевые направления экспертизы проекта.
Наука → технология → развитие
Открыты к научному и индустриальному партнёрству
Мы заинтересованы в сотрудничестве с фармацевтическими и биотехнологическими компаниями, научными организациями, инвесторами и экспертами в области генной терапии.
Возможные направления взаимодействия включают совместную R&D-разработку, доклинические исследования, масштабирование технологии, защиту интеллектуальной собственности и последующий трансфер технологии.
